L-КаРнитин и Хронический гемодиализ

Карнитин и хронический гемодиализ

Хотя с открытия карнитина прошло 100 лет, исследование его многообразных эффектов никоим образом не закончено и они все еще ждут объяснения. Карнитин был открыт в 1905 г. почти одновременно Гулевичем и Кримбергом в Москве, Россия [1], и Кучером (Kutscher) в Марбурге, Германия [2]. Долгое время он оставался одним из тех природных соединений, функция которых была неизвестной. Крупный вклад в исследование карнитина внес директор института физиологической химии Лейпцигского Университета Erich Strack: сначала он сконцентрировался на получении как можно более чистого карнитина независимым химическим синтезом (33 публикации), затем на разделении рацемата и на исследовании общих биологических эффектов L(–)- и D(+)-карнитина (96 публикаций), и, в конечном счете, он внес немалую лепту и в изучение влияния карнитина на человеческий организм (34 публикации) [3]. L-карнитин был синтезирован в 1960 г. [3]. В 1962 г. установлена роль карнитина как основного переносчика в транспортировке длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии через их внутреннюю мембрану [4]. В митохондриях происходит β-окисление жирных кислот, которое является главным источником энергии для тканей сердца и скелетных мышц. Поэтому адекватные уровни карнитина очень важны для нормальной функции этих органов [5,6] В 1994 г. консенсусная группа по карнитину американской ассоциации почечных больных (American Association of Kidney Patients — AAKP) выполнила обзор литературы по применению L-карнитина и, основываясь на 42 опубликованных исследованиях, включавших приблизительно 600 гемодиализных больных, разработала рекомендации по показаниям к лечению левокарнитином (L-карнитин) [7]. В декабре 1999 г. американская администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) одобрила применение инъекционной формы левокарнитина (Carnitor®, Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc.) для профилактики и лечения дефицита карнитина у больных с терминальной почечной недостаточностью (ТПН) на поддерживающем гемодиализе [8]. Клинические практические рекомендации NKF-K/DOQI по питанию при ХПН [9], опубликованные в 2000 г., предлагают применять карнитин преимущественно для лечения ЭПО-резистентной анемии, ссылаясь на малое число доказательств для рутинного применения карнитина у больных на поддерживающем гемодиализе. В то же время Рабочая Группа по питанию при ХПН рекомендовала продолжить исследования по лечению карнитином некоторых больных с симптомами недомогания, мышечной слабости, судорог во время процедур гемодиализа, синдиализной гипотонии, плохого качества жизни, которые не ответили на стандартные методы лечения [8,9]. В сентябре 2002 г. Национальный Почечный Фонд США созвал клиническую конференцию, поддержанную неограниченным образовательным грантом от Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc., для анализа роли терапии L-карнитином у диализных больных. Целью конференции было использование комбинации научных доказательств и практического опыта для разработки рекомендаций по терапевтическому применению L-карнитина у диализных больных [6]. Рекомендации опубликованы в апреле 2003 в American Journal of Kidney Disease [10]. Центры координации программ «Медикэр» и «Медикэйд» (Centers for Medicare and Medicaid Services) в США после тщательного обзора литературы недавно опубликовали национальный меморандум по решению страховых вопросов, связанных с терапией L-карнитином при ТПН, который отныне обеспечивает компенсацию «Медикэр» при наличии следующих показаний: 1. ЭПО-резистентная анемия (уровень гематокрита < 30%), которая не отвечает на стандартную дозу ЭПО и заместительную терапию железом, при условии исследования иных причин анемии и их адекватного лечения, или 2. гипотония на гемодиализе, не отвечающая на обычное лечение (например, контроль жидкостного баланса), которая мешает проведению диализных процедур и требует дополнительных лечебных мер, причем такие эпизоды гипотонии должны встречаться не реже, чем на 2 диализных процедурах за 30-дневный период [11]. Роль каРнитина в метаболизме Карнитин — низкомолекулярное вещество, впервые выделенное из мышечных экстрактов и названное от латинского слова carnis (мясо) [1]. Его физиологической формой является левовращающий (L-) изомер — левокарнитин. У человека около 25% запасов карнитина синтезируется в печени, почках и головном мозге из эссенциальных аминокислот лизина и метионина. Остальные 75% карнитина поступают в организм с продуктами животного происхождения, главным образом с мясом, рыбой и молочными продуктами [8,12].

Включая катионную триметиламмониевую группу и анионную гидроксильную группу, карнитин [3-гидрокси-4-(Nтриметиламмонио)-бутаноат] [13] является амфотерным соединением и принадлежит к бетаинам (Рис 1). В организме млекопитающих карнитин присутствует в виде свободного карнитина и ацетилированного карнитина [14]. Последний является продуктом реакции транспорта ацильных групп от ацил-коэнзима А (КоА). Эти ацильные группы отличаются по длине цепей. Выделяют группы с короткой цепью (ацетил) и группы с длинной цепью (пальмитоил). Обычно у здорового человека приблизительно 80–85% карнитина находится в свободной форме в плазме. Концентрация свободного карнитина в плазме здоровых взрослых лиц составляет 40–60 мкмоль/л, общего карнитина (свободный + ацилкарнитин) — около 50–70 мкмоль/л [8]. Карнитин распределен в различных органах организма. У здорового человека весом 70 кг общий пул карнитина составляет приблизительно 130 ммоль (21 г). Более 98% общего пула карнитина находится в скелетных и сердечной мышцах, 1–1,5% — в печени, и менее 0,5% находится в крови. Это распределение отражает высокую потребность мышц в окислении жирных кислот, для которого необходим L-карнитин. Последний не синтезируется мышцами и его уровень в мышечной ткани поддерживается за счет поступления из крови. Кроме L-карнитина, общий пул карнитина в организме включает различные эфиры карнитина, наиболее важный из которых ацетил-L-карнитин. Хотя L-карнитин — важный компонент диеты человека, он не является определяющим нутриентом, так как синтезируется в организме, в основном в печени и почках. Считается, что обычно поступающий с пищей карнитин у здорового человека почти полностью абсорбируется, подвергаясь минимальной деградации в кишечнике [14]. В то же время при пероральном назначении L-карнитина биодоступность его снижается с увеличением дозы и в среднем составляет около 15% [12]. Оставшийся карнитин подвергается деградации при помощи кишечной флоры до триметиламина и γ-бутиробетаина. В организме человека синтезируется приблизительно 1–2 мкмоль L-карнитина на кг массы тела (МТ) в день или в среднем у взрослого — 10–20 мг в день. Этого эндогенного синтеза вполне достаточно для поддержания пула карнитина у здоровых лиц. Биосинтез эндогенного карнитина в печени схематично представлен на рисунке 2. Эссенциальная кислота лизин конвертируется в различных тканях в триметиллизин. Пройдя через серию метаболических реакций, ферменты для осуществления которых присутствуют во многих тканях, но главным образом в скелетных мышцах, первоначально связанный с белком триметиллизин превращается в γ-бутиробетаин. Конечное превращение γ-бутиробетаина в карнитин катализируется ферментом, обнаруженным преимущественно в печени, почках и головном мозге.

Главная физиологическая роль L-карнитина — обеспечение транспорта длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии, где происходит их β-окисление с последующим образованием энергии (АТФ) [3,14]. Кроме того, L-карнитин играет важную роль в различных стадиях промежуточного метаболизма: • в β-окислении средних и длинных цепей жирных кислот в митохондриях при помощи специализированных ацилтрансфераз, • в окислении жирных кислот в пероксисомах с укорочением цепей, • в обмене ацильных и ацетильных групп с КоА в митохондриях, и, таким образом, в изменении соотношения ацил-КоА / КоА, и, соответственно, соотношения ацилкарнитин / карнитин, • в образовании кетоновых тел. Это означает, что карнитин, с одной стороны, основная интегрированная часть катаболизма жирных кислот в митохондриях, с другой, что он тесно связан с ацетил-КоА в различных органеллах клетки. Поэтому, ацетил-L-карнитин может рассматриваться как «вторая форма активированной уксусной кислоты», ацетильный буфер или депо ацетильных групп. [3] Необходимая организму энергия образуется в процессе метаболизма углеводов, жиров и белков, иными словами в результате цепи метаболических процессов, в ходе которых образуется ацетил-КоА. Ацетил-КоА необходим для синтеза других ацетилированных соединений, холестерина и кетоновых тел, для ресинтеза жирных кислот и как субстрат цикла лимонной кислоты (цикла Кребса). Углеводы и липиды — два основных источника энергии: если углеводы используются для удовлетворения кратковременных энергетических потребностей, то метаболизм липидов обеспечивает организм энергией на более продолжительный период. В частности, высокие энергетические потребности сердца обеспечиваются метаболизмом липидов и жирных кислот. Длинноцепочечные жирные кислоты для своей транспортировки в митохондрии должны быть преобразованы в ацилкарнитин посредством эстерификации карнитина [3]. Физиологическое действие карнитина лучше воспринимается в общем контексте нормального обмена жирных кислот. У млекопитающих жирные кислоты являются главным источником энергии в большинстве систем органов, включая скелетные и сердечную мышцы. Поступившие с пищей жиры перевариваются и трансформируются в триглицериды для последующего сохранения в жировой ткани (процесс, стимулируемый инсулином). При необходимости сохраненные триглицериды гидролизуются до свободных жирных кислот и глицерина; этот процесс липолиза регулируется эпинефрином и глюкагоном. Жирные кислоты высвобождаются в кровь и переносятся к различным тканям, присоединяясь к альбумину. Внутри клетки жирные кислоты проникают в митохондрии при помощи системы карнитина как ацилкарнитины и метаболизируются посредством β-окисления. При этом высвобождается энергия, образуется ацетил-КоА, а цепи жирных кислот при каждом цикле укорачиваются на 2 углеродных звена. Образовавшийся ацетил-КоА затем поступает в цикл Кребса, где происходит дальнейшее образование энергии [14]. Физиологические расстройства вследствие неадекватного обмена карнитина обусловлены либо снижением абсолютного содержания свободного карнитина, либо повышением соотношения ацилкарнитин / свободный карнитин. Эти состояния описаны под разными именами, как дефицит и недостаточность карнитина, соответственно. Тем не менее, оба состояния могут сосуществовать, например, у больных с почечной недостаточностью, находящихся на лечении диализом [14]. Истощение запасов каРнитина на гемодиализе Почки играют важную роль, как в синтезе, так и в элиминации карнитина. Они обеспечивают сохранение запасов карнитина в организме при помощи канальциевой реабсорбции L-карнитина и его эфиров (иными словами ацилкарнитинов). Даже при нормальной концентрации L-карнитина в плазме (40–50 мкмоль/л), величина этой реабсорбции выше 90%. Прогрессирующая потеря функционирующей паренхимы почек ведет к уменьшению почечной функции, достигая кульминации при терминальной почечной недостаточности (ТПН). Плазменные концентрации карнитина у консервативно леченных (без диализа) хронических уремических больных детерминируются соотношением между биосинтезом L-карнитина путем гидроксилирования γ-бутиробетаина (увеличение концентрации карнитина) и экскрецией карнитина (снижение концентрации карнитина) при условии достаточно высокой функциональной способности почек. Содержание карнитина в организме зависит и от карнитина, содержащегося в пище [16–19], и может уменьшаться за счет уменьшения его потребления с пищей из-за модифицированной диеты этих больных. Основные факторы, влияющие на пул карнитина в организме при ХПН, представлены на рис. 3. Так как почечная экскреция с прогрессированием почечной недостаточности обычно значительно уменьшается, у таких больных часто увеличивается концентрация карнитина в сыворотке крови [17,20,21] и мышцах [22]. Эти концентрации могут быть даже более высокими, чем у здоровых лиц [20,21,23]. de los Reyes и соавт. продемонстрировали, что эритроциты уремических больных содержат значимо более высокие концентрации свободного карнитина и длинноцепочечного ацилкарнитина, чем у здоровых лиц из контрольных групп. В тоже время авторы выявили значимое уменьшение активности карнитин-пальмитоилтрансферазы у уремических больных [24].